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Epinefrina em agentes anestésicos locais

O uso de agentes anestésicos locais é prática padrão na odontologia. Algumas das formulações de AL em sistemas de administração destinados a serem usados em ambientes de saúde bucal (isto é, cartuchos) incluem epinefrina ou levonordefrina para vasoconstrição.18-20 Esses adjuvantes diminuem a taxa de absorção sistêmica dos ALs, prolongam a duração da ação dos ALs, reduzem o risco de toxicidade sistêmica dos ALs e, com anestesia por infiltração, podem reduzir o sangramento no campo operatório.18-20

A mudança de 2016 nos padrões de rotulagem exigidos pela FDA para todas as formulações de epinefrina de entidade única não se aplica a formulações de entidades múltiplas que contêm epinefrina. No entanto, para minimizar erros de medicação, talvez seja prudente também pensar em dosagens de epinefrina em ALs em mg/ml, em vez de expressões de proporção (por exemplo, 1:100.000).4 Note que a mepivacaína e a prilocaína não têm efeito vasodilatador intrínseco e estão disponíveis sem vasoconstritor.18

Os ALs disponíveis com vasoconstritores (Tabela 3) incluem lidocaína a 2% com epinefrina a 1:100.000 (isto é, 0,01 mg/ml) e com epinefrina a 1:50.000 (isto é, 0,02 mg/ml); prilocaína a 4% com epinefrina a 1:200.000 (isto é, 0,005 mg/ml); articaína a 4% com epinefrina a 1:100.000 (isto é, 0,01 mg/ml) e com epinefrina a 1:200.000 (isto é, 0,005 mg/ml); bupivacaína a 0,5% com epinefrina a 1:200.000 (isto é, 0,005 mg/ml) e mepivacaína a 2% com levonordefrina a 1:20.000 (isto é, 0,05 mg/ml).3,18-20

Tabela 3. Dosagens de agentes anestésicos locais em mg/ml de AL e epinefrina em mg/ml em AL e doses máximas seguras em ml de AL.3
Formulações de AL MRD de AL em mg AL em mg/ml 500 mg de AL em ml de AL MRD de EPI em mg EPI em mg/ml 0,2 mg de EPI em ml de AL
Lidocaína a 2% com epinefrina a 1:100.000 500 20 25 0.2 0.01 20*
com epinefrina a 1:50.000 500 20 25 0.2 0.02 10*
Mepivacaína a 2% com levonordefrina a 1:20.000 400 20 20* 1.0 0.05 20*
(levonordefrina)
Prilocaína a 4% com epinefrina a 1:200.000 600 40 15* 0.2 0.005 40
Articaína a 4% com epinefrina a 1:100.000 500 40 12.5* 0.2 0.01 20
com epinefrina a 1:200.000 500 40 12.5* 0.2 0/005 40
Bupivacaína a 0,5% com epinefrina a 1:200.000 90 5 18* 0.2 0.005 40
*Dose máxima segura de ALs em ml por consulta com base na MRD de AL ou de epinefrina (levonordefrina).

A levonordefrina é um derivado da norepinefrina.21 Ela ativa adrenoceptores periféricos α2 nos músculos lisos vasculares e produz vasoconstrição. Também ativa adrenoceptores α2 no centro de controle cardiovascular do SNC, suprime a saída simpática do cérebro e reduz a PA. Uma dose de 0,05 mg de levonordefrina é bioequivalente a uma de 0,01 mg de epinefrina. Em comparação com a epinefrina, é menos provável que a levonordefrina cause arritmias cardíacas, mas ela pode causar bradicardia reflexa.

Em geral, a dose máxima recomendada (MRD) de epinefrina nas formulações de AL para adultos saudáveis é de 0,2 mg por consulta.18 Com base nessa recomendação, a dose máxima segura de lidocaína a 2% com epinefrina a 1:100.000 (0,01 mg/ml) é de 20 ml e com epinefrina a 1:50.000 (0,02 mg/ml) é de 10 ml. Assim, com essas formulações de AL, a MRD de epinefrina (0,2 mg) é atingida antes da MRD de lidocaína a 2%, que é de 500 mg ou 25 ml de AL (Tabela 3).3

Está disponível mepivacaína a 2% com levonordefrina a 1:20.000 (0,05 mg/ml). Uma dose de 0,05 mg de levonordefrina é bioequivalente a uma de 0,01 mg de epinefrina. Por isso, a MRD da levonordefrina é de 1 mg. Com base nessa recomendação, a dose máxima segura de mepivacaína a 2% com levonordefrina a 1:20.000 (0,05 mg/ml) é de 20 ml. Com a formulação de mepivacaína a 2%, a MRD da levonordefrina (1 mg) e da mepivacaína (400 mg) são atingidas com 20 ml de AL (Tabela 3).

Está disponível prilocaína a 4% com epinefrina a 1:200.000. A MRD da epinefrina (0,2 gm) é atingida com 40 ml de AL, mas com base na MRD da prilocaína (600 mg), a dose segura de prilocaína a 4% é de 15 ml (Tabela 3). Está disponível articaína a 4% com epinefrina a 1:100.000 e 1:200.000. A MRD da epinefrina é atingida com 20 ml e 40 ml de AL, respectivamente, mas com base na MRD da articaína (500 mg), a dose segura de articaína a 4% é de 12,5 ml (Tabela 3).

A epinefrina tem uma janela terapêutica relativamente estreita. Efeitos adversos comuns podem ocorrer mesmo com a administração de doses terapêuticas recomendadas e incluem inquietação, agitação, ansiedade, tremores, dor de cabeça, tontura, palidez, palpitações e taquicardia.3,17-20 Em pacientes com doença de Parkinson, pode aumentar o tremor e a rigidez. Como a epinefrina não atravessa a barreira hematoencefálica, essas RAMs são resultado de efeitos periféricos.

Populações especialmente vulneráveis aos efeitos de doses terapêuticas de epinefrina incluem jovens e idosos, pessoas com PA alta, doença cardiovascular grave (ou seja, angina de peito instável, infarto do miocárdio (IM) recente, insuficiência cardíaca descompensada, doença valvular grave, arritmias supraventriculares com frequência ventricular descontrolada e arritmias ventriculares sintomáticas), pacientes com hipertireoidismo não controlado e aqueles que tomam certos medicamentos.3,17-20

A epinefrina deve ser usada com cautela em pacientes que usam outros agentes simpatomiméticos devido à aditividade.4,17-22 A epinefrina deve ser usada com cautela em pacientes que usam antagonistas não seletivos dos adrenoceptores β, que bloqueiam a vasodilatação mediada pelo adrenoceptor β2, resultando em vasoconstrição sem oposição induzida por adrenoceptores α e PA alta.4,17-22 Evite usar epinefrina em pacientes sob a influência de cocaína, porque ela inibe a recaptação da epinefrina, aumentando a FC e a PA.22

A epinefrina deve ser usada com cautela em pacientes sob a influência de anestésicos gerais (por exemplo, halotano e ciclopropano) que sensibilizam o miocárdio para a epinefrina, causando arritmias ventriculares (contrações ventriculares prematuras, taquicardia ou fibrilação).4,19-22 A levonordefrina deve ser evitada em pacientes que usam antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina) que inibem a recaptação da norepinefrina, aumentando a FC.4,19-22

A epinefrina deve ser usada com cautela em pacientes com níveis suprafisiológicos da tireoide (ou seja, overdose da tireoide ou hipertireoidismo) que regulam positivamente os adrenoceptores β nos músculos lisos vasculares, sensibilizando o miocárdio aos efeitos adrenérgicos β da epinefrina, aumentando a FC e a PA.4,22 Recomenda-se cautela também quando os pacientes usam digoxina e diuréticos, o que pode aumentar a cardiossensibilidade e potencializar os efeitos arritmogênicos da epinefrina, respectivamente.4

Em populações de alto risco, os benefícios terapêuticos da epinefrina devem superar os possíveis riscos e recomenda-se uma dose máxima mais baixa, de 0,02 a 0,05 mg.18 Como o principal estímulo fisiológico à secreção de epinefrina é o exercício, para estabelecer a dose segura de epinefrina, determine a capacidade funcional do paciente.23 A capacidade funcional (CF) reflete a reserva funcional de uma pessoa para atender à demanda fisiológica de oxigênio e é expressa em equivalentes metabólicos (METs).

Um MET é definido como a CF exigida de um homem de 70 kg e 40 anos em repouso, sentado quieto em uma cadeira, para atender à demanda metabólica de oxigênio. O trabalho com 1 MET exige capacidade de fornecer 3,5 ml de O2/kg/min.24 O trabalho com 2 METs exige o dobro da capacidade de repouso e a pessoa deve atender à demanda metabólica de 7 ml de O2/kg/min, o trabalho com 3 METs exige três vezes a capacidade de repouso e a pessoa deve atender à demanda metabólica de 10,5 ml de O2/kg/min, etc.

A CF se reflete na capacidade de uma pessoa de participar e concluir atividades diárias comuns (Caixa 1).24-27 A CF é ruim se o paciente não puder concluir atividades que exijam ≥2 METs. A CF é moderada se o paciente puder concluir atividades que exijam ≥2 METs, mas <5 METs. A CF é boa se o paciente puder concluir atividades que exijam ≥5 METs, mas <7 METs. A CF é excelente se o paciente puder concluir atividades que exijam >7 METs.

Caixa 1. Necessidade estimada de energia para um espectro de atividades diárias comuns.24-27
1 MET





<4 METs
Você consegue...
  • Cuidar-se?
  • Comer, vestir-se ou usar o banheiro?
  • Caminhar ao redor da casa?
  • Caminhar 100 m em terreno plano a 3 a 5 km por hora?
≥4 METs





>10 METs
Você consegue...
  • Subir dois lances de escada ou caminhar subindo um morro, ou correr uma pequena distância?
  • Fazer trabalhos pesados ao redor da casa como esfregar o chão ou levantar ou mover móveis pesados?
  • Participar de esportes extenuantes como natação, tênis individual, futebol, basquete ou esqui?

Uma CF de <4 METs é indicativa de aumento do risco perioperatório e do risco cardíaco de longo prazo.23 Outras pistas indicativas de aumento do risco cardíaco incluem achados físicos como tremores, ansiedade, cianose, palidez, diaforese, dispneia, aperto e/ou dor no peito com atividade mínima e edema periférico.1 Criticamente, a CF (normal: 60 a 100 batimentos por minuto - bpm) e PA (normal: <120/80 mm Hg) do paciente também devem ser determinadas como parte da avaliação de risco.1

Foi relatado que os efeitos hemodinâmicos (determinados pela ecocardiografia) da anestesia por infiltração com 0,045 mg de epinefrina (isto é, 4,5 ml de lidocaína a 2% com epinefrina a 1:100.000) em pacientes normotensos e hipertensos foram menores do que os produzidos pelo teste de estresse ergométrico em 4 METs.28 Assim, a partir de um estado metabólico médio em repouso (supino), 0,045 mg de epinefrina produz um aumento transitório de aproximadamente 4 vezes na concentração plasmática média da epinefrina.

Com base em outros estudos realizados em ambientes de saúde bucal, os pesquisadores relataram concentrações plasmáticas médias da epinefrina em repouso (supino) de 27±4 pg/ml (n=11, idade média de 24±3 anos) e 28±8 pg/ml (n=14, idade média de 33±4 anos).11,12 Essas concentrações plasmáticas médias de epinefrina em repouso (supino) se comparam favoravelmente a 34±18 pg/ml (n=60) relatadas por outros pesquisadores e se sobrepõem à metade inferior do intervalo médio em repouso (supino) relatado <10-70 pg/ml.29,30

Em um estudo de desenho cruzado, duplo cego e randomizado, a anestesia por bloqueio de nervo foi realizada com 1,8 ml de lidocaína a 2% sem epinefrina ou com epinefrina a 1:100.000 (0,018 mg) em pacientes normotensos.11 Para determinar a resposta do paciente a bloqueios de nervo, a frequência cardíaca (FC), a pressão arterial média (PAM) e as concentrações plasmáticas de epinefrina e de norepinefrina foram quantificadas em duas linhas de base (-30 e -20 minutos) e 1, 2, 4, 8, 16, 30 e 60 minutos após a injeção.

Por si só, a lidocaína não alterou os níveis plasmáticos de catecolaminas, a FC ou a PAM durante o período de estudo. A lidocaína com 0,018 mg de epinefrina resultou em elevação transitória ≈3,5 vezes dos valores médios da epinefrina plasmática de 27±4 pg/ml (linha de base) para níveis plasmáticos máximos de 94±13 pg/ml 8 minutos após a injeção. A FC aumentou em alguns batimentos, mas os valores de PAM e noradrenalina não foram afetados. Evidentemente, o aumento transitório dos níveis de epinefrina se deveu à epinefrina no AL.

Em outro estudo, a anestesia por bloqueio de nervo com 1,8 ml de lidocaína a 2% com epinefrina a 1:100.000 (0,018 mg) foi obtida em pacientes normotensos que precisavam de restauração de amálgama de classe II dos dentes posteriores.12 A FC, a PAM e as concentrações plasmáticas de epinefrina e noradrenalina foram determinadas em 11 momentos, incluindo duas linhas de base (-30 e -20 minutos), 5 e 10 minutos após a injeção e 10 minutos após o tratamento durante procedimentos com duração de 62±4 minutos.

A lidocaína com 0,018 mg de epinefrina resultou em elevação transitória ≈3,5 vezes da concentração média da epinefrina plasmática de 28±8 pg/ml (linha de base) para níveis plasmáticos máximos de 105±28 pg/ml 10 minutos após a injeção. A FC aumentou em 3-4 bpm 5 e 10 minutos após a injeção. A PAM e as concentrações plasmáticas médias de norepinefrina não foram afetadas. Novamente, o aumento transitório dos níveis de epinefrina se deveu à epinefrina no AL, não estando relacionado ao procedimento.

Os efeitos hemodinâmicos de 5,4 ml de lidocaína a 2% com epinefrina a 1: 100:000 (ou seja, 0,054 mg) foram avaliados em 21 pacientes submetidos a extrações de terceiros molares.13 A concentração média de epinefrina plasmática (semissupina) aumentou 5 vezes de 60±41 pg/ml (linha de base pré-operatória) para níveis plasmáticos máximos de 269±140 pg/ml 5 minutos após a injeção, com aumentos na FC (de 64±8 para 80±20 bpm), PA sistólica (de 114±15 para 130±25 mm Hg) e débito cardíaco (de 6,0±1,6 para 8,2±2,2 l/min).

É instrutivo observar que também foi relatado que as concentrações médias de epinefrina plasmática, em comparação com os valores médios de repouso (supino) de 34±18 pg/ml, aumentaram quase duas vezes (≈50 pg/ml) ao ficar em pé; quase 3 vezes ao fumar cigarros (≈100 pg/ml); e de 2 a 13 vezes durante exercícios leves a pesados (≈75 a 425 pg/ml); e quase 7 vezes nos níveis plasmáticos máximos de 230 pg/ml em resposta a um decréscimo nos níveis plasmáticos de glicose de 95 para 60 mg/ml.29,30

Observe também que os valores-limite de epinefrina para efeitos hemodinâmicos e metabólicos começam nos valores normais (intervalo: <10 a 70 pg/ml) ou estão ligeiramente acima deles.29,30 Com base em estudos de infusão graduada, o limite de epinefrina plasmática para incrementos na FC é de 50-100 pg/ml, isto é, os efeitos cronotrópicos ocorrem apenas em níveis basais de 2 a 3 vezes; e o limite de epinefrina plasmática para incrementos na PA sistólica é de 75-125 pg/ml e para decrementos na PA diastólica, de 150-200 pg/ml.29,30

Dados de estudos de infusão graduada também mostraram que, à medida que os valores médios da epinefrina plasmática aumentaram de 24 para 1.020 pg/ml, a FC da linha de base aumentou em quase 30 bpm, a PA sistólica aumentou em um pouco mais de 20 mm Hg e a PA diastólica diminuiu em cerca de 20 mm Hg. A concentração média transitória de epinefrina plasmática de 1.024 pg/ml exigiria a administração de ≈0,17 a 0,21 mg de epinefrina (MRD em adultos saudáveis: 0,2 mg) ou de ≈17 a 21 ml de AL com epinefrina a 1:100.000.11-13

Observe que, em geral, as RAMs com doses terapêuticas de epinefrina diminuem rapidamente com repouso e descanso. A epinefrina não só tem meia-vida curta (≈2 minutos) como também acelera sua própria depuração metabólica.29,30 A taxa média de depuração metabólica plasmática relatada para epinefrina em homens jovens com concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico entre 24 e 74 pg/ml é de 52±4 ml/kg/min; em valores de estado de equilíbrio dinâmico entre 90 e 1020 pg/ml é de 89±6 ml/kg/min (um aumento de 79% na depuração).

A epinefrina parece regular sua depuração metabólica por meio de mecanismos β-adrenérgicos. Em indivíduos normais, o propranolol, um agente bloqueador de adrenoceptores β, reduziu a taxa de depuração estimulada da epinefrina em mais de 75%, isto é, para mais de 50% abaixo da taxa de depuração basal.29,30 A redução na depuração da epinefrina parece se dever à vasoconstrição e diminuição da entrega de epinefrina ao fígado e outros tecidos críticos na depuração da epinefrina.29,30

Em casos raros, pode ocorrer sobredosagem de epinefrina em ambientes de saúde bucal em resultado de injeção intravascular, administração de doses supraterapêuticas, especialmente em pacientes de alto risco, terapia concomitante com outros medicamentos, que podem potencializar efeitos simpáticos adversos, e aditividade da epinefrina administrada com o AL e a epinefrina endógena liberada em resposta ao estresse cirúrgico, isto é, estresse relacionado ao procedimento e mediado pelo sistema simpatoadrenal.

A magnitude do estresse cirúrgico depende da extensão do trauma tecidual relacionado ao procedimento, da duração do procedimento, do volume de perda sanguínea e das mudanças de fluidos no corpo e na temperatura corporal interna.31 Por exemplo, a concentração plasmática média da epinefrina aumentou quase 7 vezes em relação à linha de base durante a colecistectomia eletiva, para >200 pg/ml.29 A epinefrina plasmática nesses níveis pode precipitar taquicardia, hipertensão e aumentar a demanda miocárdica de oxigênio.

O estresse cirúrgico também pode causar alterações no equilíbrio entre os fatores protrombóticos e fibrinolíticos, resultando em hipercoagulabilidade e possível trombose coronária (elevação do fibrinogênio e outros fatores de coagulação, aumento da ativação e agregação plaquetárias e redução da fibrinólise).31 A extensão dessas respostas também é proporcional ao grau e à duração do estresse cirúrgico relacionado ao procedimento e contribui para isquemia do miocárdio e insuficiência cardíaca.

Foi avaliado o risco cardíaco, definido como infarto do miocárdio ou morte cardíaca dentro de 30 dias de procedimentos não cardíacos.32 Concluiu-se que procedimentos não cardíacos podem estar associados a risco cardíaco alto, intermediário ou baixo. A cirurgia da mama, a cirurgia ocular e os procedimentos odontológicos com anestesia local foram identificados como procedimentos de baixo risco cardíaco, ou seja, o risco de evento cardíaco é desprezível, a menos que, como observado anteriormente, fortes fatores de risco específicos do paciente estejam presentes.32

Os dados de ensaios clínicos que definem o risco cardíaco perioperatório para vários procedimentos odontológicos são limitados.11-13 No entanto, com base em evidências de uma análise retrospectiva dos dados do serviço médico de emergência dos condados de Seattle e King, Estado de Washington, EUA, com uma população combinada de 1,5 milhão, durante um período de sete anos, apenas seis eventos cardíacos importantes (isto é, IM não fatal, insuficiência cardíaca ou morte cardíaca súbita) foram confirmados em consultórios odontológicos de base comunitária (<0,002/consultório/ano).33

O baixo risco cardíaco em procedimentos odontológicos é suportado ainda por dados de duas pesquisas prospectivas independentes.34 Durante um período de 10 anos, 4.309 dentistas documentaram 30.602 emergências médicas, ou seja, 0,5 emergência por consultório (não por dentista) por ano. Os eventos cardiovasculares incluíram hipotensão postural (17,8%), angina de peito (4,6%), IM (1,4%) e parada cardíaca (1,1%) a uma taxa anual de 0,08, 0,02, 0,007 e 0,005 por consultório odontológico por ano, respectivamente.

A dose letal mínima de epinefrina, com base nos dados de injeção subcutânea, é estimada em 4 mg.35 Os achados de autópsia em pacientes que morreram de sobredosagem de epinefrina incluem evidências de colapso circulatório e congestão da maioria dos órgãos com sangue (por exemplo, edema pulmonar).19 O tratamento da toxicidade aguda de epinefrina é principalmente de apoio. Ligue para 190. Enquanto espera pelo serviço médico de emergência, prepare-se para iniciar a RCP e a desfibrilação externa automática.