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Bases fisiológicas da farmacologia adrenérgica

O sistema nervoso tem dois componentes principais (Figura 1): o sistema nervoso periférico (SNP) e o sistema nervoso central (SNC).7 Suas funções incluem entrada sensorial, integração de dados e saída motora. O SNP tem as divisões sensorial e motora. A divisão sensorial conduz informações do SNP para o SNC. A divisão motora conduz sinais do SNC para o SNP e é dividida nos sistemas nervosos somático (SNS) e autônomo (SNA).7

Figura 1. O sistema nervoso.
Diagrama que mostra os dois principais componentes do sistema nervoso.

A divisão autônoma do SNP, ou seja, o sistema nervoso autônomo (SNA), controla respostas involuntárias por meio de ações coordenadas de seus ramos simpático (adrenérgico) e parassimpático (colinérgico).7 O ramo parassimpático do SNA é responsável pela conservação de energia, regulando as respostas de “descanso e digestão”. O ramo simpático do SNA mobiliza sistemas corporais para fornecer energia nas respostas de “luta ou fuga”.

O ramo simpático do SNA é a principal fonte de catecolaminas endógenas, isto é, dopamina, norepinefrina e epinefrina.8 A norepinefrina é sintetizada principalmente nas terminações nervosas simpáticas e a epinefrina, nas células cromafim da medula adrenal por modificação sequencial da tirosina (Figura 2).8 A ativação do ramo simpático e a subsequente liberação de catecolamina são iniciadas por sinais originários do SNC.8

Figura 2. A síntese das catecolaminas: Dopamina, norepinefrina e epinefrina.
Diagrama que mostra a síntese das catecolaminas.

A conversão de tirosina em DOPA e de DOPA em dopamina ocorre dentro do citoplasma das células neuronais. A dopamina é transportada para as vesículas sinápticas, onde é convertida em norepinefrina. Nas células cromafim da medula adrenal, a norepinefrina é transportada ou se difunde de volta no citoplasma onde, sob a influência do cortisol, é convertida em epinefrina. A epinefrina é então transportada de volta para as vesículas para armazenamento até que seja liberada por exocitose.

Ao contrário dos neurônios simpáticos, que sintetizam e liberam norepinefrina nas sinapses em órgãos-alvo específicos, as células neuroendócrinas (cromafim) da medula adrenal sintetizam a epinefrina e a liberam diretamente na corrente sanguínea para serem transportadas para os órgãos-alvo.8 Em ambos os casos, para produzir um efeito biológico/fisiológico, tanto a norepinefrina como a epinefrina devem interagir com os receptores adrenérgicos (adrenoceptores), que possuem uma distribuição específica nos órgãos.7-9

Os adrenoceptores são seletivos para norepinefrina e epinefrina e são divididos em três classes principais, cada uma das quais com três subtipos: α11A, α1B e α1D), α22A, α2B e α2C) e β (β1, β2 e β3).8,9 Cada um dos subtipos de adrenoceptores é membro da família de receptores acoplados à proteína G (ou seja, receptores transmembranas acoplados a proteínas G intracelulares), assim chamados porque ligam nucleotídeos de guanina, ou seja, difosfato (GDP) e trifosfato (GTP) de guanosina.8,9

As proteínas G são compostas de subunidades α e βγ. A ligação de um agonista a um adrenoceptor acoplado à proteína G causa a troca de GTP por GDP na subunidade α.8,9 A subunidade α-GTP se dissocia da subunidade βγ e interage com proteínas efetoras, como adenilato ciclase (Figura 3), fosfolipase C, canais iônicos e outras proteínas. Dependendo do subtipo de adrenoceptor e da isoforma Gα, Gα pode estimular ou inibir as atividades dos órgãos-alvo.

Figura 3. Representação esquemática da interação de proteínas reguladoras Gs agonistas.
Representação esquemática da interação de proteínas reguladoras Gs agonistas.

As principais isoformas de Gα incluem: Gαs (isoforma estimuladora de Gα), Gαi (isoforma inibidora de Gα), Gαq (isoforma geralmente estimuladora de Gα) e Gα12/13 (uma isoforma de Gα que interage com canais iônicos diversos).8,9 Claramente, os subtipos de adrenoceptor ligados às isoformas de Gα ativam diferentes vias de sinalização e têm efeitos exclusivos nos tecidos-alvo (Tabela 2). Os sinais mediados pelas proteínas G são terminados pela hidrólise de GTP em GDP, catalisados pela atividade da GTPase da subunidade α.8,9

Tabela 2. Ações do adrenoceptor e dos mediadores de sinalização de Gα.8,9
Subtipo de adrenoceptor Mediadores de sinalização Tecido Efeitos
α1 Gαq/Gαi Músculo liso vascular Contração
Músculo liso do trato geniturinário Contração
Músculo liso gastrointestinal Relaxamento
Coração Aumenta a inotropia e a cronotropia
Fígado Glicogenólise e gliconeogênese
α2 Gαi Células β pancreáticas Inibem a secreção de insulina
Neurônios Reduzem a liberação de norepinefrina

Inibição de feedback da transmissão simpática
Músculo liso vascular Contração
Plaqueta Agregação
β1 Gαs Nó sinoatrial (SA) Aumenta a frequência cardíaca (cronotropia)
Nó atrioventricular (AV) Aumenta a velocidade de condução
Músculo cardíaco Aumenta a contração (inotropia)
Rim (células justaglomerulares) Liberação de renina
Tecido adiposo Aumenta a lipólise
β2 Gαs/Gαi Músculo liso brônquico Relaxes bronchioles
Músculo esquelético Glicogenólise
Músculo liso gastrointestinal Contrai os esfíncteres

Relaxa o intestino
Músculo liso vascular Vasodilatação
Útero Relaxa a parede uterina
Bexiga Relaxa a bexiga
Células β pancreáticas Aumenta a liberação de insulina
Fígado Glicogenólise e gliconeogênese
β3 Gαs Tecido adiposo Aumenta a lipólise

O mecanismo de sinalização prototípico de adrenoceptores α1 envolve primariamente Gαq, uma isoforma estimuladora de Gα. Gαq ativa a fosfolipase C e aumenta as concentrações intracelulares de íons de Ca2+.8,9 As concentrações maiores de íons de Ca2+ ativam diversas proteínas reguladoras que mediam respostas fisiológicas em vários tecidos. Os adrenoceptores alfa1 são expressos principalmente no músculo liso vascular, músculo liso geniturinário, músculo liso gastrointestinal, coração, fígado e cérebro.8,9

O mecanismo de sinalização prototípico de adrenoceptores α2 envolve primariamente Gαi, uma isoforma inibidora de Gα. A ativação de Gαi inclui a inibição de adenilato ciclase que bloqueia a síntese de cAMP.8,9 O bloqueio da síntese de cAMP aumenta as concentrações neuronais de íons de Ca2+ e a liberação de neurotransmissores dos neurônios-alvo. Os adrenoceptores alfa2 são expressos principalmente em células β pancreáticas, plaquetas, músculos lisos vasculares e em vários locais no SNC.8,9

O mecanismo de sinalização prototípico de adrenoceptores β ativa primariamente Gαs, uma isoforma estimuladora de Gα.8,9 Gαs ativa adenilato ciclase, catalisando a síntese de cAMP. O aumento de cAMP ativa as proteínas quinases que afetam uma variedade de proteínas intracelulares, incluindo canais iônicos.8,9 Os adrenoceptores beta1 são expressos principalmente nos rins e coração; os adrenoceptores β2 no músculo liso, músculo esquelético, fígado e coração; e os adrenoceptores β3 no tecido adiposo.8,9